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基于光学相位共轭的数字化波前整形技术(特邀)

沈乐成 梁瀚朋 赵佳玉 罗嘉伟

沈乐成, 梁瀚朋, 赵佳玉, 罗嘉伟. 基于光学相位共轭的数字化波前整形技术(特邀)[J]. 红外与激光工程, 2022, 51(8): 20220256. doi: 10.3788/IRLA20220256
引用本文: 沈乐成, 梁瀚朋, 赵佳玉, 罗嘉伟. 基于光学相位共轭的数字化波前整形技术(特邀)[J]. 红外与激光工程, 2022, 51(8): 20220256. doi: 10.3788/IRLA20220256
Shen Yuecheng, Liang Hanpeng, Zhao Jiayu, Luo Jiawei. Wavefront shaping technology based on digital optical phase conjugation (invited)[J]. Infrared and Laser Engineering, 2022, 51(8): 20220256. doi: 10.3788/IRLA20220256
Citation: Shen Yuecheng, Liang Hanpeng, Zhao Jiayu, Luo Jiawei. Wavefront shaping technology based on digital optical phase conjugation (invited)[J]. Infrared and Laser Engineering, 2022, 51(8): 20220256. doi: 10.3788/IRLA20220256

基于光学相位共轭的数字化波前整形技术(特邀)

doi: 10.3788/IRLA20220256
基金项目: 国家自然科学基金(12004446,92150102)
详细信息
    作者简介:

    沈乐成,男,副教授,博士,主要从事光场调控在生物应用方面的研究

  • 中图分类号: O438

Wavefront shaping technology based on digital optical phase conjugation (invited)

Funds: National Natural Science Foundation of China (12004446,92150102)
  • 摘要: 光在生物组织中传播时,会被微观尺度上不均匀的组织随机散射,这种现象严重制约了光学技术在生物医学中的应用。波前整形技术将散射过程当成一个确定性的过程,通过测量散射效应造成的相位延迟并利用空间光调制器进行逐点补偿,可以实现散射光的操控与重新聚焦。在各类波前整形技术中,基于光学相位共轭的数字化波前整形技术具有可调控自由度高、系统响应速度快等优点,最适宜与生物医学应用相结合,如生物活体成像、操控、治疗等。文中将重点关注基于光学相位共轭的数字化波前整形技术的发展,探讨该技术在应用研发中面临的主要技术瓶颈和挑战,并概述其应用开展情况。
  • 图  1  (a) 散射光的正向传播过程;(b) 相位共轭光的逆向复原过程 [33]

    Figure  1.  (a) Forward propagation of scattered light; (b) Back propagation of phase-conjugated light [33]

    图  2  (a) 光场测量过程;(b) 光场调控过程,SLM: 空间光调制器

    Figure  2.  (a) Light field measurement process; (b) Light field modulation process, SLM: Spatial light modulator

    图  3  (a) 散斑背景;(b) 经过粗调后的DOPC系统得到的焦点,PBR约为61;(c) 经过精准像素匹配后的DOPC系统得到的焦点,PBR可以达到52000 [38]

    Figure  3.  (a) Speckle background; (b) Optical focus achieved with rough system alignment (PBR~61); (c) Optical focus achieved with fine system alignment (PBR~52000) [38]

    图  4  TRUE工作原理;(a) 超声引导星标记一部分通过超声焦点的散射光,使其发生频率偏移;(b) 仅对发生频移的光子相位共轭将实现散射组织内的光学聚焦

    Figure  4.  Operational principle for TRUE; (a) The ultrasonic guide star tags a portion of scattered light that passes through the ultrasonic focus, causing a small amount of frequency shift; (b) The phase conjugate mirror selectively reflects the frequency-shifted light, realizing optical focusing inside the scattering medium

    图  5  TRUE工作流程;(a) 光场测量步骤;(b)光场调制步骤。φ(r)表示由相机测量到的散射光场的相位图

    Figure  5.  Operational procedures for TRUE; (a) Light field measurement process; (b) Light field modulation process. φ(r), phase map of scattered light, which is captured by the camera

    图  6  高速TRUE系统光学聚集结果 [64]

    Figure  6.  Results for high-speed TRUE system optical focusing [64]

    图  7  利用TRUE与光遗传学技术示意图 [66]

    Figure  7.  Schematics of employing TRUE and optogenetics [66]

    图  8  利用TRUE技术治疗先天性白内障患儿示意图。(a) 从人体上获取的白内障体;(b) 利用TRUE透过白内障体组织投影条纹[68]

    Figure  8.  Schematics of employing TRUE focusing for the treatment of congenital cataracts. (a) A cataract harvested from a human; (b) Projecting stripes through the cataractous lens with TRUE focusing and direct focusing[68]

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出版历程
  • 收稿日期:  2022-01-20
  • 修回日期:  2022-02-25
  • 网络出版日期:  2022-08-31
  • 刊出日期:  2022-08-31

基于光学相位共轭的数字化波前整形技术(特邀)

doi: 10.3788/IRLA20220256
    作者简介:

    沈乐成,男,副教授,博士,主要从事光场调控在生物应用方面的研究

基金项目:  国家自然科学基金(12004446,92150102)
  • 中图分类号: O438

摘要: 光在生物组织中传播时,会被微观尺度上不均匀的组织随机散射,这种现象严重制约了光学技术在生物医学中的应用。波前整形技术将散射过程当成一个确定性的过程,通过测量散射效应造成的相位延迟并利用空间光调制器进行逐点补偿,可以实现散射光的操控与重新聚焦。在各类波前整形技术中,基于光学相位共轭的数字化波前整形技术具有可调控自由度高、系统响应速度快等优点,最适宜与生物医学应用相结合,如生物活体成像、操控、治疗等。文中将重点关注基于光学相位共轭的数字化波前整形技术的发展,探讨该技术在应用研发中面临的主要技术瓶颈和挑战,并概述其应用开展情况。

English Abstract

    • 在生物光子学中,由于光具有非侵入、无电离辐射等优点,已经被广泛地应用到光学成像、光学控制、光学手术以及光学治疗等领域。然而,由于生物组织中折射率的不均匀性会造成光的散射,当光的穿透深度达到一定程度以后,光束的发散角将变大,导致能量难以被聚拢,因此传统光学的聚焦深度大约被限制在1 mm左右[1-2]

      近年来,波前整形技术的出现使得人们有望通过克服散射效应,拓宽各类光学技术的工作深度范围。组织内的散射过程具有规律性,归属于确定性散射事件。波前整形技术首先通过定量测量散射获得各条传输路径上相对的相位延迟,接着利用空间光调制器加载共轭相位对入射波面进行逐点补偿,进而避免在目标位置的随机光场叠加,实现光学聚焦[3]。因此,利用预补偿法逐点补偿散射前后的相位差是波前整形技术的核心思路;如何快速准确获取预补偿所需的相位图,是波前整形技术的核心问题。

      现阶段,波前整形技术大体可以分为三种:第一种叫做基于反馈的波前整形技术,该技术具有原理易于理解、系统搭建方便的优点[3-4]。该类波前整形系统不关心光在散射介质中的传播过程,只以聚焦目标位置的光强作为反馈信号,利用贪婪优化算法来穷尽不同的相位图,通过不停地迭代和反馈,最终获得空间光调制器上所需要加载的最优相位图[5]。经过许多年的发展,已经涌现出众多适用的优化算法,各有各的优缺点,如逆扩散算法的收敛速度快,自适应学习算法的鲁棒性高[3-4, 6-15]。第二种得到最优相位图的方法是直接对散射组织的传输矩阵进行遍历测量。这种方法简化光在介质中的散射过程,光的入射面和散斑的出射面用一个线性的复传输矩阵建立端到端的联系。借助传输矩阵的完整信息,散射介质后的任意输出光场都可以通过调整入射光的波面得以实现[16-22]。在测量复传输矩阵中,传统全息方案中的参考光易受环境影响,使用自相干方案能够获得更准确的传输矩阵[23-29]。第三种求取最优相位图的方法是基于光学相位共轭的波前整形技术,其原理如图1所示。该技术早期被用来恢复多模光纤中的模式串扰、实现清晰图像的传递[30],直到2008年才首次被用来克服生物组织的散射问题[31]。在图1(a)中,入射光进入散射组织在传播过程中变得发散。根据时间反演不变性原理,发散的出射光就能够沿着原路返回,又恢复成最初的入射光。如图1(b)所示,虽然时间倒流无法实现,但是用相位共轭镜对散射光进行相位共轭后,能等效地实现光反演过程。该原理利用了波动方程在波函数解上的时间对称性。相比于前两种技术,基于光学相位共轭的波前整形技术仅需花费一次测量时间就可得到聚焦散射光的最优相位图,效率更高,更适宜被应用在具有时变效应的生物医学中[32]

      图  1  (a) 散射光的正向传播过程;(b) 相位共轭光的逆向复原过程 [33]

      Figure 1.  (a) Forward propagation of scattered light; (b) Back propagation of phase-conjugated light [33]

    • 现有技术所使用的相位共轭镜有两种类型。第一种是利用非线性晶体的四波混频来实现相位共轭。尽管晶体具有很快的响应速度[34-35],能够提高系统的整体速度,但其产生的共轭波面能量极低,很难在生物应用中产生足够强的能量[36]

      随着近年来电子技术的发展,由高性能相机和空间光调制器组成的相位共轭镜逐渐占据了主流[37]。其中,高性能相机用来记录散射光的波前信息,而空间光调制器用来产生散射光的共轭波前,基于这二者组成的相位共轭镜所开展的技术研发被称为基于相位共轭的数字化波前整形技术(Digital optical phase conjugation,DOPC)。和传统的相位共轭镜相比, DOPC系统具有可调控模式数多、调控速度快、调制效率高等优点,这些优点让其更适合应用在生物光学中。

      DOPC系统的工作原理可以分为两个部分:光场测量过程以及光场调控过程。在光场测量过程中,如图2(a)所示,光束在经过散射组织后被散射,为了测量散射光的波前,需要额外引入参考光对散射光进行干涉,并由高性能相机拍摄干涉后形成的散斑。由于相机只能捕捉到光束的强度信息,因此可以通过对干涉光束添加0,π/2, π和3π/2的相位,并用相机拍摄不同相位时的强度分布,通过四步相移全息技术得到目标波前的相位信息。得到相位分布之后便需要进行光场调控过程,如图2(b)所示,空间光调制器加载共轭后的相位,并对经过的参考光束进行调制,调制后的光束将会重新进入散射组织,根据光学反演原理可以得知,经过散射组织后的光束将会重新汇聚,从而实现了散射组织的穿透。

      图  2  (a) 光场测量过程;(b) 光场调控过程,SLM: 空间光调制器

      Figure 2.  (a) Light field measurement process; (b) Light field modulation process, SLM: Spatial light modulator

      接下来,将从系统搭建、超声波引导星的引入、系统响应及应用开展等方面,对于基于光学相位共轭的数字化波前整形技术进行介绍和展望。

    • 如上文所述,在DOPC系统中,相位共轭镜由空间光调制器与相机共同组成。相机拍摄空间光调制器表面的强度分布并得到各个其像素之间的相位延迟,空间光调制器在光场调控过程中对每个像素添加共轭后的相位。理论上,若相位型空间光调制器的像素数为N,焦点PBR (peak-to-background ratio,即焦点峰值功率与背景功率的比值)可达πN/4。因此,为了能够精确地得到波前的相位,充分利用空间光调制器的每个像素,需要使测量散射光场的相机与产生共轭光场的空间光调制器处于严格对称的位置,实现百万像素之间的一一匹配。

      早期的DOPC系统相机并不能直接拍摄到空间光调制器表面,因此大幅增加了系统搭建时像素匹配的难度。2010年,Cui等人首次搭建DOPC系统时,用物理掩模来辅助实现像素匹配,得到了PBR约600的焦点[37]。在该方案中,需要使用两个相机分别对于物理掩模与加载了掩模图样的空间光调制器进行像素匹配与标定。由于复杂的光路、繁琐的对准步骤严重制约手动调节的精度,光学系统中存在的各类像差也无法得到有效补偿,许多DOPC系统实现的焦点PBR均在数十到数百之间,远低于百万像素所支撑的理论值。2014年,Jang等人提出了一种用焦点亮度作为反馈信号的自动校准方案,将焦点的PBR提升到了几万甚至数十万的级别,逼近了系统所能支撑的理论极限[38]。在该方案中,首先通过一套简洁的由透镜与平面镜组成的辅助光学系统将相机传感器和空间光调制器两个平面进行机械对准,从而进行粗略的像素匹配,实现DOPC系统穿透五层胶带的光学聚焦。为了进一步提升光学焦点的PBR,需要继续降低两个平面间的误差,包括3个平动方向的Δx、Δy、Δz,以及3个转动方向的ΔθxΔθy、Δθz。鉴于手动对准的精度和速度有限,该方案结合光场在自由空间传播时常用的角谱分析法,对空间上2个未完全对准的平面,从数值计算的角度在SLM上加载补偿相位实现像素匹配。该优化过程采用贪婪优化算法,将上述可能出现误差的6个参数进行遍历性扫描,以焦点的强度信号作为反馈值,逐步确定修正参数,整个优化过程耗时约10 min。图3展示了利用该方案对于DOPC系统进行精准像素匹配后所能达到的聚焦效果。图3(a)为进行波前整形的散斑图,图3(b)为进行机械对准后穿透五层胶带后实现PBR较低的光学焦点,图3(c)为进行精准像素匹配后实现的具有上万数量级PBR的光学焦点。

      图  3  (a) 散斑背景;(b) 经过粗调后的DOPC系统得到的焦点,PBR约为61;(c) 经过精准像素匹配后的DOPC系统得到的焦点,PBR可以达到52000 [38]

      Figure 3.  (a) Speckle background; (b) Optical focus achieved with rough system alignment (PBR~61); (c) Optical focus achieved with fine system alignment (PBR~52000) [38]

      随着对于像素匹配过程的深入研究,科研人员发现直接使用相机对空间光调制器表面成像,可以大幅降低机械校准时3个平动自由度方向的误差。2016年,Azimipour等人提出可将自适应光学的爬山算法应用到DOPC系统校准中,通过在空间光调制器上加载矩形泽尼克多项式实现对于转动方向误差以及系统像差的修正[39]。该方案以聚焦点亮度作为反馈信号,通过遍历的方式获得各阶泽尼克多项式的系数。在加载了正确的光场修正系数后,该DOPC系统得到了穿透五层胶带后PBR约121 000的焦点,逼近了理论极限。2018年,Hemphill等人基于该方案,进一步矫正了空间光调制器的曲率(四步相移全息术测量表面曲率并通过相位预加载予以补偿),并采用干涉的方法定标空间光调制器上生成的一系列十字符号,得到穿透5 mm厚散射样品后近一万PBR的焦点,达到了理论极限的14.6%[40]

      除此之外,相位共轭晶体[41]和传输矩阵方法[42]也被用来辅助提升像素匹配的精确性。从以上研究成果可以看出,SLM面内的旋转角度、位置偏差以及系统像差极大地影响焦点PBR,这是DOPC必须攻克的难题。但上述工作都无法摆脱数字补偿的步骤,而数字式补偿往往精度有限,因此实际上PBR仍有提升的空间。随着数字化波前整形技术的不断发展,未来将会涌现出更多实现精准像素匹配的高效方案。

    • DOPC系统主要利用的是光学反演,经过散射组织后的光束将会逆向穿透组织重新聚焦。然而在生物应用中,光束在散射组织内聚焦更具有实际意义,因此,需要引入引导星与波前整形技术结合来实现散射组织内的聚焦。引导星可以与组织内的散射光作用(比如产生频移或明显的波长变化)而区别于大量的背景光噪声,使得反演后的光束最终可以聚焦到引导星处,从而实现散射组织内的聚焦。这些引导星的性质,如位置和尺寸,对最终散射组织中的光学焦点的质量有着决定性的作用[43]

      侵入性的引导星,如荧光分子[44]、二次谐波纳米粒子[45-46]、磁性粒子[47-48]、基因编码蛋白[49]都已成功与基于光学相位共轭的数字化波前整形系统结合,实现了散射组织内的聚焦。这些引导星通过各种方式产生可以被选择性检测到的散射光来指引光学焦点的位置,具有高对比度、小尺寸等优点,但是对于生物应用的开展却没那么安全。生物体中内源性散射体的变化过程,包括位置变化、吸收变化等,也可以用作引导星[50-51]。虽然这些引导星是非侵入性的,但是它们在生物体内通常成片出现,很难被操控与分离。因此一个可操控的并且非侵入性的引导星对于散射组织内的聚焦有着重大的意义。

      2011年,研究者首次提出将聚焦的超声波作为引导星与基于相位共轭的波前整形技术结合,将光聚焦在散射组织的深处[52-54],其工作原理如图4所示。如图4(a)中蓝色标记所示中,当入射光照射到散射组织上时,散射效应使得光的传播方向被随机改变(用蓝色标记)。相比于光,超声受散射组织的影响较弱,因此可以通过超声换能器实现散射组织内的超声聚焦。由于声光相互作用,通过超声焦点的一部分散射光将发生频移(用红色标记)。通过添加不同频率的干涉光束来分离被超声波标记的光子和没有发生频率变化的光子。到达探测面的光场可分为3部分:

      图  4  TRUE工作原理;(a) 超声引导星标记一部分通过超声焦点的散射光,使其发生频率偏移;(b) 仅对发生频移的光子相位共轭将实现散射组织内的光学聚焦

      Figure 4.  Operational principle for TRUE; (a) The ultrasonic guide star tags a portion of scattered light that passes through the ultrasonic focus, causing a small amount of frequency shift; (b) The phase conjugate mirror selectively reflects the frequency-shifted light, realizing optical focusing inside the scattering medium

      $$ \left\{ {\begin{array}{*{20}{l}} {{E_R} = {A_R}\cos \left( {{\omega _R}t + {\varphi _R}} \right)} \\ {{E_T} = {A_T}\cos \left( {{\omega _T}t + {\varphi _T}} \right)} \\ {{E_S} = {A_S}\cos \left( {{\omega _S}t + {\varphi _S}} \right)} \end{array}} \right. $$ (1)

      式中:ER为参考光;ET为标记光;ES为未被标记的样品光。实验中利用声光调制器(一般工作频率为40~60 MHz)将ER移至与ET相近的频率(用深红色标记),则三种光会发生外差干涉形成拍频。但由于ES与另外两种光频率相差太大,其产生的拍频远大于相机的帧率,只能被探测到一个稳定的散斑背景。因此最终被记录的场强为

      $$ \begin{split} I(t) =& {\left| {{E_R} + {E_T} + {E_S}} \right|^2} = A_R^2 + A_T^2 + A_S^2 + \\ & 2{A_R}{A_T}\cos \left[ {\left( {{\omega _T} - {\omega _R}} \right)t + {\varphi _T} - {\varphi _R}} \right] \end{split} $$ (2)

      由于φR可认为在空间上均匀,标记光的相位就可以利用多步相移提取。在图4(b)中,只对图中红色标记的频移光子进行光学相位共轭,它们将遵循时间反演原理沿着原先的光路返回到声学焦点,实现散射组织内的聚焦。以声学焦点作为引导星,结合基于相位共轭的波前整形技术的聚焦方案被称为Time-reversed ultrasonically encoded optical focusing,简称为TRUE。

      与物理的侵入性引导星相比,聚焦的超声波具有非侵入性和易自由操控等优点,更适合应用到生物组织中,然而其较长的波长也使得所形成的光学焦点尺寸较大。为了解决这一问题,将TRUE进行数次迭代能够有效地减小光学焦点尺寸、提升焦点亮度[55-56],也可以用来实现快速成像扫描[57]。尽管理论上迭代的TRUE可以收敛到单个散斑的大小[58],但目前实验上仅仅观察到了2~3倍分辨率的提升和约20倍PBR的提高[55-56]。2013年,Judkewitz等人提出对光学散斑的涨落进行特异性编码,再通过数千次的光场测量提取单个光学散斑所对应的光场,在散射组织内耗时数小时实现了具有单个散斑尺寸(约5 μm)的光学聚焦[59]。2015年,Ruan等人还提出利用聚焦的超声击破血管中的微气泡以提高信号对比度,能够大幅减小光学焦点的尺寸、提升光学焦点的亮度[60]。研发尺寸更小、对比度更高、易自由操控的非侵入性引导星能让有效信号的光场测量更加准确,对于波前整形技术未来在生物光子学的应用具有重要的作用。

    • 由于生物本身呼吸,心跳和血流等生理运动,生物组织实际上是一个动态散射介质,因此在活体组织内聚焦具有更大的挑战。其中大部分的动态散射过程都是由流动的红细胞造成的,其余的生理活动对于动态过程的贡献较小[35]。针对各类活体应用场景,光学散斑的相关时间应控制在数十微秒到数毫秒之间。由于波前整形的原理要求整个系统的操作时间短于散斑的相关时间,提升TRUE系统的速度对于其在生物活体中的应用至关重要。如图5所示,利用TRUE进行聚焦和DOPC系统相类似,同样包含光场测量与光场调控两个步骤。在光场测量步骤中,干涉光需要附加4个特定的相位0、π/2、π和3π/2或与标记光发生外差干涉,再结合四步相移全息技术来测量标记光的光场。该方法需要记录4幅强度图像并传输到计算机,因此测量速度受到相机速率的限制。通常情况下,对于工作频率为几百赫兹的相机,4幅图的测量与传输时间需要几十毫秒。在完成光场测量与重构后,波前整形技术还需要通过用空间光调制器产生散射光场的相位共轭波面,使得共轭光能够回到原来声学焦点的位置。因此,实现高速的TRUE聚焦需要对光场测量与光场调控2个步骤的速度进行提升。

      图  5  TRUE工作流程;(a) 光场测量步骤;(b)光场调制步骤。φ(r)表示由相机测量到的散射光场的相位图

      Figure 5.  Operational procedures for TRUE; (a) Light field measurement process; (b) Light field modulation process. φ(r), phase map of scattered light, which is captured by the camera

      2015年,Wang等人提出了一种单帧测量下的二值化相位提取方案,并结合高速DMD(数字微镜)的高速刷新速率和FPGA的高速并行处理能力,实现了穿透活体小鼠背部聚焦,系统的响应时间约为5.3 ms。但是DMD调制速度的上升(至22 kHz)是以牺牲调制效率得到的(从相位调制的π/4下降到二值化强度调制的1/2π)。另外,由于无法区分被标记的和未被标记的散射光,该方案尚不能直接与超声引导星相结合[61]。2016年,Liu等人提出锁相探测技术非常适用于从大背景中提取小信号的TRUE中,其使用一个具有300×300 pixel的锁相相机完成了0.3 ms内的散射光场测量[62]。与普通CMOS或CCD不同,锁相CMOS的每一像素都有一个高速光电转换器并在内置电路中加入移相器,其利用锁相原理同时输出高频信号的振幅及相位信息,因此可在外差干涉系统中探测高速拍频。该方法中虽然光场测量过程速度极快,但是由于锁相相机的传输速率较低,且其工艺受限导致像素较少(90 000 pixel),并未进行实时光场重构、光场调控、与TRUE焦点的形成[62]。2017年,Hemphill等人提出离轴全息术能够从一帧强度图中提取散射光场信息,并演示了约9 ms的散射光场相位共轭过程,但是该方案需要牺牲像素,计算较为繁琐。而且,该项研究尚不完善,也没有对于其与超声引导星结合后的工作性能进行演示[63]。2017年,Liu等人开发了两帧曝光下的二值化相位测量方案,结合高速的铁电液晶空间光调制器,完整地实现了第一个具有毫秒响应的TRUE聚焦系统[64]。如图6所示,展示出在不同散斑相关时间下散射组织内分别产生的TRUE焦点,可以看到相关时间越短,聚焦性能越差。通过对PBR的数学模型进行数值拟合,得出系统的响应时间约为6 ms。尽管该系统已是目前世界上最快的TRUE系统,但是其系统响应仍然无法跟上活体中的散斑相关过程。

      图  6  高速TRUE系统光学聚集结果 [64]

      Figure 6.  Results for high-speed TRUE system optical focusing [64]

      因此,较慢的系统响应速度仍是波前整形技术在生物活体应用开展的主要限制性因素,应分别从光场测量和光场调控方向寻求更具效率的方案,有效提升系统速度。

    • 由于TRUE拥有在散射组织内聚焦的能力,其最为直接的应用场景是结合点扫描技术进行光学成像。通过与超声调制光学成像技术结合,TRUE能够将成像的分辨率提升$ \sqrt{2} $[35, 52, 65]。通过逐点激发深层组织内的荧光信号,TRUE能够被用来实现深层组织的高分辨率荧光成像[53-54],基于迭代的TRUE还能进一步提升成像分辨率[55-57]。波前整形技术的另一个潜在应用是跟光遗传学相结合进行光学刺激[66-67]。光遗传学是近几年正在迅速发展的一项生物工程技术,其主要原理是通过基因操作技术将光感基因转入到神经细胞中,从而实现光对于单个神经元细胞的刺激。受限于生物组织的散射,光遗传学的应用场景目前也仅限于生物组织表面。通过将TRUE与光遗传学结合有望打破这一瓶颈,对于深层组织例如脊椎动物大脑皮层中的神经细胞,以非侵入式的形式进行刺激。

      2017年,Ruan等人提出使用TRUE的技术在小鼠大脑切片中进行聚焦,进行光遗传学研究[66]。如图7所示为TRUE与光遗传学结合的系统示意图。通过这个系统,他们实现了在不同厚度大脑切片中的光学聚焦,并成功地激发了其中有活性的神经细胞以产生电信号[66]

      图  7  利用TRUE与光遗传学技术示意图 [66]

      Figure 7.  Schematics of employing TRUE and optogenetics [66]

      TRUE另一个非常重要的应用是辅助对先天性白内障患儿的治疗。全世界每年有大量的白内障患儿出生,他们需要等到半岁或一岁以后才能够安全地进行手术来摘除浑浊的晶状体,换上人工晶状体。然而在手术前的半年到一年时间内,由于浑浊晶状体散射导致患儿视网膜上感光细胞会由于长期看不到有规则的图形,造成视神经无法正常发育进而引发弱视。

      2018年,Liu等人提出利用TRUE透过浑浊的晶状体在视网膜上投射规则的条纹,在手术前的这段时间内刺激患儿视网膜的发育[68]图8(a)所示为一个从人体上取到的浑浊晶状体的样本,其掩盖下的英文单词完全不可见。如图8(b)所示,TRUE成功地将一个长条型的图案透过该混浊晶状体投影到了牛的动物视网膜模型上。

      图  8  利用TRUE技术治疗先天性白内障患儿示意图。(a) 从人体上获取的白内障体;(b) 利用TRUE透过白内障体组织投影条纹[68]

      Figure 8.  Schematics of employing TRUE focusing for the treatment of congenital cataracts. (a) A cataract harvested from a human; (b) Projecting stripes through the cataractous lens with TRUE focusing and direct focusing[68]

    • 随着半导体、计算机技术以及信息论的发展,近年来涌现出来许多新颖的光学技术,从多维度传递着丰富的信息(如相位、偏振态、角动量等)。这些技术的发展或多或少都受到了光学散射的制约。波前整形技术从根源上探究散射光造成的影响,获取散射组织的内部信息,通过对光场进行大尺度和高精度的调控,试图操控和重整这些发散的光子。因此,对于波前整形技术的研究是推动光学技术在生物医学中应用的必由之路。除了前文介绍的几个主要方面,全世界范围已开展了大量基于光学相位共轭的数字化波前整形技术的研究工作,包括整形机理的探讨[69-72]、技术方面的开发[73-77]、以及各类性能指标上的提升[33, 58, 78-81]等等。这些工作均展现了波前整形技术在生物医学领域的巨大发展前景。

      如今,波前整形已发展成一个多学科融合的复杂领域,其许多研究关注点都集中了当今世界的大量高新科技和先进理论。但是受限于各类器件的发展以及光在散射介质的传输理论尚未被研究透彻,目前在焦点尺寸、穿透深度和调控速度等方面仍存在无法兼容的问题。波前整形技术必将持续不断发展,笔者希望未来可结合更前沿的科技和理论以实现更高性能的成像,最终打破当前光学技术手段受限于弹道光浅穿透的现状,为推动未来生物组织的光学透明化做出重要的贡献。

参考文献 (81)

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